科技成果登记表
 
成果名称  NAG-1调节能量代谢与抵抗肥胖的作用机制研究
成果登记号  19023017 知识产权  
完成单位
序号 单位名称 通讯地址
 1  浙江中医药大学  浙江省杭州市滨江区滨文路548号
完成人
序号 姓名 工作单位 对成果的贡献
 1  王兴亚    
 2  周卫民    
 3  杨慧    
 4  徐骏军    
 5  朱文瑞    
 6  宓嘉琪    
成果公报内容(成果简介、创新突破点、同行认可、引用情况、应用情况等)
        国家自然基金青年项目"NAG-1调节能量代谢与抵抗肥胖的作用机制研究"(81400822)由浙江中医药大学承担。项目的主要目标是揭示NAG-1是TGF-β超级大家庭里调节褐色脂肪分化或白色脂肪褐化的另一个重要生长因子,探索NAG-1调控褐色脂肪分化与白色脂肪褐化的分子生物学机制,验证由NAG-1质脂体转染所诱导的脂肪细胞在植入小鼠体内以后具有治疗肥胖的功能,明确诱导产热基因与脂肪裂解基因的高度表达,以及提高产热耗能是NAG-1抵制肥胖的重要机制,从而为治疗肥胖及其相关疾病提供新靶点。 非甾体类抗炎药物活化基因(NSAID activated gene-1, NAG-1),又叫GDF15,是TGF-β超家族成员的一个远支。NAG-1具有广泛的生理作用,包括抵抗肥胖及提高胰岛素敏感性。然而迄今为止,关于NAG-1抑制肥胖的作用机制还不清楚。褐色脂肪在调控能量代谢中起重要作用。本课题组前期研究表明NAG-1转基因小鼠显著抵抗肥胖并提高脂肪燃烧和产热,预示NAG-1可能是一个调节能量代谢和抑制肥胖的重要细胞因子。在项目执行过程中,我们首先研究前脂肪细胞3T3-L1 细胞在转染NAG-1质粒后细胞形态变化、脂滴形成特点等。研究发现 NAG-1抑制3T3-L1细胞分化,且诱导3T3-L1细胞里褐色脂肪标记物UCP-1、PPARa和Dio2等的表达。利用SeahorseXF-96海马线粒体功能测定系统测定3T3-L1细胞在转染NAG-1质粒后氧耗率(OCR)的变化,发现NAG-1可以显著提高细胞氧耗及能量代谢。此外,我们研究了NAG-1转基因小鼠和野生小鼠在冷刺激条件下对抗寒冷的特性及相关分子机制。我们发现NAG-1转基因小鼠比野生小鼠具有较高的抗寒能力,可能和NAG-1提高产热效率相关。另外,我们移植NAG-1转基因小鼠及野生小鼠的褐色及白色脂肪到普通野生小鼠的褐色脂肪及白色脂肪部位并喂养以高脂饲料来研究移植NAG-1脂肪组织后是否具有抗肥胖及胰岛素抵抗的功能。我们的实验结果表明NAG-1尤其在雄性小鼠中,脂肪移植(表达NAG-1)可能具有一定的治疗肥胖的功能。然而,出乎我们意外的是我们发现NAG-1基因敲除小鼠在高脂和低脂喂养12周后体重的变化及体内褐色脂肪、白色脂肪及腹股沟脂肪重量的变化与野生小鼠没有明显差异。我们认为主要的原因是NAG-1转基因小鼠中表达的是人源NAG-1,而基因敲除小鼠中敲除的是鼠源NAG-1。两个不同源NAG-1蛋白可能具有不同的功能。利用16S 高通量测序,我们发现NAG-1显著调控调控肠道菌群的分布及改善肠道屏障功能。后期还需要研究这些变化是否和能量代谢相关。本研究将为利用褐色脂肪治疗肥胖及其引发的慢性疾病提供新靶向。这项研究为利用NAG-1来治疗肥胖提供了良好前景。相信不久的将来NAG-1 多肽蛋白药物或以NAG-1作用受体GFRAL为靶点的药物将被运用到临床试验研究中去。培养硕士研究生6名。
评价(鉴定、验收)委员会名单
序号 姓名 单位 专业领域 职称
组织评价单位:  国家自然科学基金委员会      评价形式: : 验收
评价(鉴定、验收)意见
        
 :
发布机构:浙江省科技厅 发布时间:2019-11-18

 

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